ACARA
4
HUBUNGAN
KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIFITAS
1. Tujuan
· Melakukan pemodelan molekul dalam
penentuan hubungan kuantitatif struktur-aktifitas suatu senyawa obat
2. Dasar teori
HyperChem
ialah suatu program simulasi dan pemodelan molekular yang memungkinkan
perhitungan kimiawi yang kompleks. Software ini dapat digunakan untuk
menggambar struktur kimia, optimasi geometri dengan berbagai macam model, study
molecular dinamik dasar, study QSAR, dan lain-lain. HyperChem mengkombinasikan
kemampuan optimasi untuk teknik mekanika kuantum dan mekanika molekuler dengan
fasilitas manipulasi dan visualisasi struktur. simulasi dinamika molekul dan
pengaturan yang sesuai kehendak pengguna, dengan program HyperChem, kita dapat
menentukan struktur stabil dengan cara yang mudah. Penentuan struktur yang
stabil dari molekul merupakan langkah perhitungan yang paling umum terjadi pada
pemodelan molekul. Energi relatif dari struktur teroptimasi yang berbeda akan
menentukan kestabilan konformasi, keseimbangan isomerisasi, panas reaksi,
produk reaksi, dan banyak aspek lain dari kimia (Shabrina, 2011).
Quantitative Structure-Activity
Relationships/Quantitative Structure Property Relationships (QSAR/QSPR)
(Kubinyi, 1993) merupakan analisis yang didasarkan pada hubungan matematika
antara aktivitas atau sifat dengan satu atau lebih parameter deskriptif
(deskriptor) yang mempresentasikan struktur molekul tersebut. Dengan
deskriptor-deskriptor yang didapatkan dari sifat eksperimental senyawa, maka
akan dapat diperoleh persamaan QSAR/QSPR yang diturunkan untuk memprediksi
aktivitas atau sifat dari senyawa yang tersedia. Apabila sebuah model dapat
diajukan, maka model tersebut dapat dipakai sebagai pedoman sintesis kimia
dalam pilihan alternatif struktur hipotesis.
Secara umum analisis QSAR/QSPR dapat
menjelaskan sifat yang dihubungkan dengan struktur molekul (Katrizky dan
Lobanov, 1995). Estimasi sifat fisik senyawa seperti titik didih titik
leleh, sifat lipofilitas, indeks bias, kelarutan dan kerapatan telah banyak
dilaporkan berupa analisis dengan menggunakan deskriptor geometri, parameter
sterik atau struktur elektronik darimolekul. Salah satu deskriptor yang mudah
dijabarkan dari struktur molekul adalah deskriptor struktural berupa
deskriptor atomik dan fragmental dari senyawa. Deskriptor ini bisa dijabarkan
secara uraian analitik biasa yakni dengan melihat jenis dan jumlah atom, jenis
dan jumlah ikatan, berat molekul dan lain-lain (Mishra dan Yalkowsky,
1990)
3.
Metodologi
penelitian
3.1.
Alat
Alat
yang digunakan adalah software Hyperchem
professional ver. 7.0, SPSS Statistic versi 18, laptop model DELL kapasitas
RAM 2 Gb Intel CORE Duo.
3.2.
Prosedur Percobaan
3.2.1.
Perhitungan dan Pengumpulan Data Deskriptor
Software
Hyperchem diaktifkan. Struktur senyawa-senyawa sesuai dengan yang tertera dalam
lampiran 1. kemudian struktur senyawa dioptimasi dengan metode semiempiris AM1,
dengan kondisi sesuai pada tabel di lampiran 2. Deskriptor yang akan digunakan
dikumpulkan dan dihitung untuk mencari persamaan QSAR.
3.2.2. Pemilihan Model QSAR terbaik
Program SPSS diaktifkan. Kemudian
regresi linier berganda dianalisis dengan memasukkan data log (1/Ki) sebagai
variabel tak bebas dan ke 9 jenis deskriptor sebagai variabel bebas. Kemudian
persamaan QSAR terbaik dipilih.
Tabel 1. Data
percobaan: aktivasi inhibisi alkohol dehidrogenase
|
X
|
Log
1/Ki
|
|
Hexyl
|
6,9
|
|
Pentyl
|
6,82
|
|
Propyl
|
6,47
|
|
O-propyl
|
5,89
|
|
O-methyl
|
5,17
|
|
H
|
4,88
|
|
CN
|
4,48
|
|
NO2
|
3,92
|
|
NHCOCH3
|
3,37
|
Tabel 2. Kondisi
optimal struktur senyawa pyrazol
|
Metode
|
Spin Pairing
|
State
|
Algoritma
|
RMS Gradient
(kkal/Å.mol)
|
|
Semiempirik
|
RHF
|
Lowest
|
Polak-Ribiere
|
0,001
|
Tabel
3. Descriptor – descriptor
|
No.
|
Simbol
|
Deskriptor
|
Satuan
|
Cara
Perhitungan
|
|
1.
|
qN1
|
Muatan
N no. 1.
|
Coloumb
|
Semiempirik
AM1, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
2.
|
qN2
|
Muatan
N no. 2.
|
Coloumb
|
Semiempirik
AM1, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
3.
|
qC3
|
Muatan
C no. 3.
|
Coloumb
|
Semiempirik
AM1, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
4.
|
qC4
|
Muatan
C no. 4.
|
Coloumb
|
Semiempirik
AM1, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
5.
|
qC5
|
Muatan
C no. 5.
|
Coloumb
|
Semiempirik
AM1, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
6.
|
a
|
Polarisabilitas
molekul
|
Å
|
Semiempirik
AM1, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
7.
|
m
|
Momen
dwi kutub
|
Debye
|
Semiempirik
AM1, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
8.
|
RD
|
Indeks
refraksi
|
-
|
QSAR
properties, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
9.
|
Log
P
|
Koefisien
partisi n-oktanal-air
|
-
|
QSAR
properties, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
10.
|
BM
|
Berat
molekul
|
s.m.a
|
QSAR
properties, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
11.
|
Vvdw
|
Volume
van der waals
|
A3
|
QSAR
properties, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
|
12.
|
Avdw
|
Luas
permukaan van der waals
|
A3
|
QSAR
properties, HyperChem, optimasi struktur senyawa
|
4.
Hasil
dan pembahasan
4.1.
Hasil
Optimasi
4.3.
Hasil SPSS
4.3.1.
Metode Backward
|
Model Summarye
|
||||||||
|
Model
|
R
|
R Square
|
Adjusted R
Square
|
Std. Error of
the Estimate
|
Change
Statistics
|
|||
|
R Square
Change
|
F Change
|
df1
|
||||||
|
dimension0
|
1
|
.999a
|
.998
|
.986
|
.1489957
|
.998
|
84.015
|
7
|
|
2
|
.999b
|
.998
|
.993
|
.1092094
|
.000
|
.074
|
1
|
|
|
3
|
.999c
|
.997
|
.992
|
.1123582
|
-.001
|
1.175
|
1
|
|
|
4
|
.996d
|
.993
|
.985
|
.1550677
|
-.004
|
4.619
|
1
|
|
|
a. Predictors: (Constant), Luas, qC4,
momendipol, qC3, qN1, LogP, indeksrefraksi
|
||||||||
|
b. Predictors: (Constant), Luas, qC4,
momendipol, qC3, LogP, indeksrefraksi
|
||||||||
|
c. Predictors: (Constant), Luas, qC4,
momendipol, LogP, indeksrefraksi
|
||||||||
|
d. Predictors: (Constant), Luas, qC4,
momendipol, indeksrefraksi
|
||||||||
|
e. Dependent Variable: LogIC
|
||||||||
|
Variables
Entered/Removedb
|
||||||||||||
|
Model
|
Variables
Entered
|
Variables
Removed
|
Method
|
|||||||||
|
dimension0
|
1
|
Luas, qC4, momendipol, qC3, qN1,
LogP, indeksrefraksia
|
.
|
Enter
|
||||||||
|
2
|
.
|
qN1
|
Backward (criterion: Probability of
F-to-remove >= .100).
|
|||||||||
|
3
|
.
|
qC3
|
Backward (criterion: Probability of
F-to-remove >= .100).
|
|||||||||
|
4
|
.
|
LogP
|
Backward (criterion: Probability of
F-to-remove >= .100).
|
|||||||||
|
a. Tolerance = .000 limits reached.
|
||||||||||||
|
b. Dependent Variable: LogIC
|
||||||||||||
|
Coefficientsa
|
||||||||||||
|
Model
|
Unstandardized
Coefficients
|
Standardized
Coefficients
|
t
|
Sig.
|
||||||||
|
B
|
Std. Error
|
Beta
|
||||||||||
|
1
|
(Constant)
|
7.264
|
2.115
|
|
3.435
|
.180
|
||||||
|
qN1
|
6.620
|
24.256
|
.039
|
.273
|
.830
|
|||||||
|
qC3
|
1.419
|
2.089
|
.068
|
.679
|
.620
|
|||||||
|
qC4
|
-.905
|
1.123
|
-.057
|
-.806
|
.568
|
|||||||
|
momendipol
|
-1.002
|
.133
|
-1.054
|
-7.558
|
.084
|
|||||||
|
indeksrefraksi
|
-.621
|
.233
|
-4.330
|
-2.660
|
.229
|
|||||||
|
LogP
|
-.159
|
.098
|
-.257
|
-1.625
|
.351
|
|||||||
|
Luas
|
.155
|
.051
|
4.831
|
3.007
|
.204
|
|||||||
|
2
|
(Constant)
|
6.704
|
.375
|
|
17.895
|
.003
|
||||||
|
qC3
|
.951
|
.877
|
.046
|
1.084
|
.392
|
|||||||
|
qC4
|
-.984
|
.795
|
-.062
|
-1.237
|
.341
|
|||||||
|
momendipol
|
-.991
|
.093
|
-1.043
|
-10.654
|
.009
|
|||||||
|
indeksrefraksi
|
-.674
|
.094
|
-4.700
|
-7.147
|
.019
|
|||||||
|
LogP
|
-.166
|
.070
|
-.268
|
-2.392
|
.139
|
|||||||
|
Luas
|
.166
|
.021
|
5.198
|
8.056
|
.015
|
|||||||
|
3
|
(Constant)
|
6.455
|
.305
|
|
21.192
|
.000
|
||||||
|
qC4
|
-1.535
|
.630
|
-.097
|
-2.436
|
.093
|
|||||||
|
momendipol
|
-.959
|
.091
|
-1.009
|
-10.571
|
.002
|
|||||||
|
indeksrefraksi
|
-.674
|
.097
|
-4.701
|
-6.949
|
.006
|
|||||||
|
LogP
|
-.150
|
.070
|
-.242
|
-2.149
|
.121
|
|||||||
|
Luas
|
.166
|
.021
|
5.186
|
7.814
|
.004
|
|||||||
|
4
|
(Constant)
|
6.241
|
.397
|
|
15.706
|
.000
|
||||||
|
qC4
|
-2.338
|
.700
|
-.148
|
-3.340
|
.029
|
|||||||
|
momendipol
|
-.780
|
.050
|
-.821
|
-15.698
|
.000
|
|||||||
|
indeksrefraksi
|
-.722
|
.130
|
-5.031
|
-5.531
|
.005
|
|||||||
|
Luas
|
.174
|
.029
|
5.438
|
6.032
|
.004
|
|||||||
|
a. Dependent Variable: LogIC
|
||||||||||||
4.3.2. Metode Enter
|
Model Summaryb
|
||||||||
|
Model
|
R
|
R Square
|
Adjusted R
Square
|
Std. Error of
the Estimate
|
Change
Statistics
|
|||
|
R Square
Change
|
F Change
|
df1
|
||||||
|
dimension0
|
1
|
.999a
|
.998
|
.986
|
.1489957
|
.998
|
84.015
|
7
|
|
a. Predictors: (Constant), Luas, qC4,
momendipol, qC3, qN1, LogP, indeksrefraksi
|
||||||||
|
b. Dependent Variable: LogIC
|
||||||||
|
Variables
Entered/Removedb
|
||||||||||||
|
Model
|
Variables
Entered
|
Variables
Removed
|
Method
|
|||||||||
|
dimension0
|
1
|
Luas, qC4, momendipol, qC3, qN1,
LogP, indeksrefraksia
|
.
|
Enter
|
||||||||
|
a. Tolerance = .000 limits reached.
|
||||||||||||
|
b. Dependent Variable: LogIC
|
||||||||||||
|
Coefficientsa
|
||||||||||||
|
Model
|
Unstandardized
Coefficients
|
Standardized
Coefficients
|
t
|
Sig.
|
||||||||
|
B
|
Std. Error
|
Beta
|
||||||||||
|
1
|
(Constant)
|
7.264
|
2.115
|
|
3.435
|
.180
|
||||||
|
qN1
|
6.620
|
24.256
|
.039
|
.273
|
.830
|
|||||||
|
qC3
|
1.419
|
2.089
|
.068
|
.679
|
.620
|
|||||||
|
qC4
|
-.905
|
1.123
|
-.057
|
-.806
|
.568
|
|||||||
|
momendipol
|
-1.002
|
.133
|
-1.054
|
-7.558
|
.084
|
|||||||
|
indeksrefraksi
|
-.621
|
.233
|
-4.330
|
-2.660
|
.229
|
|||||||
|
LogP
|
-.159
|
.098
|
-.257
|
-1.625
|
.351
|
|||||||
|
Luas
|
.155
|
.051
|
4.831
|
3.007
|
.204
|
|||||||
|
a. Dependent Variable: LogIC
|
||||||||||||
4.4.
Pehitungan
4.4.1.
Menentukan F Hitung
Berdasarkan metode backward yang telah
dilakukan maka dapat dibuat persamaannya yakni :
Model 1 Y=7.264 + (6.620*qN1) + (1.419*qC3)
+ (-905*qC4) + (-1.002*μ) + (-621*Rd) + (-159*logP) + (155*Avdw)
Model 2 Y=6.704 + (0.951*qC3) +
(-0.984*qC4) + (-0.991* μ) + (-0.674*Rd) +
(-0.166*logP) + (0.166*Avdw)
Model 3 Y=6.455 + (-1.535*qC4) +
(-0.959*μ) + (-0.674*Rd) + (-0.150*logP)
+ (0.166*Avdw)
4.4.2. Perbandingan F Hitung dengan
F Teoritis
Tabel 1. Model 1
|
Senyawa
|
F Hitung
|
F Teoritis
|
F Hitung/F Teoritis
|
|
Hexyl
|
7.05006
|
6.9
|
1.021748
|
|
Pentyl
|
6.7562
|
6.82
|
0.990646
|
|
Propyl
|
6.52029
|
6.47
|
1.007773
|
|
o-propyl
|
5.92843
|
5.89
|
1.006525
|
|
o-methyl
|
5.20646
|
5.17
|
1.007053
|
|
H
|
4.91423
|
4.88
|
1.007015
|
|
CN
|
4.5088
|
4.48
|
1.006428
|
|
NO2
|
3.94809
|
3.92
|
1.007166
|
|
NHCOCH3
|
3.40663
|
3.37
|
1.010868
|
Tabel 2. Model 2
|
Senyawa
|
F
Hitung
|
F
Teoritis
|
F
Hitung/F Teoritis
|
|
Hexyl
|
6.89349
|
6.9
|
0.999057
|
|
Pentyl
|
6.61847
|
6.82
|
0.97045
|
|
Propyl
|
6.44997
|
6.47
|
0.996904
|
|
o-propyl
|
5.81103
|
5.89
|
0.986593
|
|
o-methyl
|
5.11146
|
5.17
|
0.988676
|
|
H
|
4.85439
|
4.88
|
0.994751
|
|
CN
|
4.42318
|
4.48
|
0.987316
|
|
NO2
|
3.87044
|
3.92
|
0.987356
|
|
NHCOCH3
|
3.32017
|
3.37
|
0.985214
|
Tabel 3. Model 3
|
Senyawa
|
F
Hitung
|
F
Teoritis
|
F
Hitung/F Teoritis
|
|
Hexyl
|
6.952881
|
6.9
|
1.007664
|
|
Pentyl
|
6.671585
|
6.82
|
0.978238
|
|
Propyl
|
6.490672
|
6.47
|
1.003195
|
|
o-propyl
|
5.965909
|
5.89
|
1.012888
|
|
o-methyl
|
5.154102
|
5.17
|
0.996925
|
|
H
|
4.913267
|
4.88
|
1.006817
|
|
CN
|
4.423415
|
4.48
|
0.987369
|
|
NO2
|
3.882033
|
3.92
|
0.990315
|
|
NHCOCH3
|
3.402913
|
3.37
|
1.009766
|
4.5.
Pembahasan
Metode
semiempiris Austin Model 1 (AM1) dipilih untuk digunakan dalam penelitian ini
karena cocok untuk sebagian besar senyawa organik, memiliki ketepatan prediksi
yang lebih baik, tidak memerlukan memori yang besar dan waktu yang relatif cepat
dalam proses perhitungannya (Tahir dan Wijaya, 2004). Metode kemometri yang
digunakan dalam penelitian ini adalah metode statistik MLR (Multi Linear
Regression) karena senyawa yang dikaji relatif banyak.
Pengujian
model persamaan HKSA yang didapat pada desain obat perlu dilakukan untuk
mengetahui keakuratannya, sehingga dibutuhkan data molekul fitting untuk
mendapatkan model persamaan dan data molekul uji untuk pengujian akurasi model
tersebut. Menurut Tahir dan Wijaya (2004) deskriptor yang berpengaruh terhadap
aktivitas dapat dievaluasi dari model hubungan hasil pemisahan secara acak.
Pengelompokan data dilakukan secara acak agar setiap data memiliki kesempatan
untuk dipilih menjadi data fitting atau data uji.
Percobaan ini dilakukan untuk
menentukan senyawa turunan pyrazole yang dapat dijadikan sebagai obat. Setelah
dibuat 9 senyawa turunan pyrazol dan dilakukan optimasi dengan metode
semiempiris AM1,diperoleh data – data untuk deskripsi yang akan nantinya
dihitung melalui SPSS untuk menentukan persamaan matematika yang terbaik untuk
menentukan senyawa turunan dari pyrazole yang dapat dijadikan sebagai obat.
Berikut persamaan matematika yang didapatkan dari hasil perhitungan SPSS :
Model
1 Y=7.264 + (6.620*qN1) + (1.419*qC3) + (-905*qC4) + (-1.002*μ) + (-621*Rd) +
(-159*logP) + (155*Avdw)
Model
2 Y=6.704 + (0.951*qC3) + (-0.984*qC4) + (-0.991* μ) + (-0.674*Rd) + (-0.166*logP) + (0.166*Avdw)
Model 3 Y=6.455 + (-1.535*qC4) + (-0.959*μ) +
(-0.674*Rd) + (-0.150*logP) +
(0.166*Avdw)
Setelah
didapatkan persamaan matematika, dimasukkan nilai - nilai dari beberapa
descriptor dari semua senyawa turunan yang tertera di persamaan matematika.
Setelah didapatkan nilai dari Y, dihitung F hasil dengan cara membagi F hasil
dengan F teoritis
Senyawa diatas diprediksikan dapat
dijadikan sebagai obat dari turunan pyrazole.
5.
Kesimpulan
Hubungan
Kuantitatif Struktur – Aktifitas (HKSA) dapat menentukan atau memprediksi
senyawa – senyawa yang dapat dijadikan sebagai obat dari senyawa induknya. Pada
percobaan ini ditentukan senyawa prediksi dari pyrazole yang dapat dijadikan
obat. Senyawa turunan pertama (Hexyl), tiga (Propyl), empat (o-propyl), lima
(o-methyl), keenam (H) dan tujuh (CN) diprediksi dapat dijadikan sebagai obat.
DAFTAR
PUSTAKA
Katritzky, A.R., and Lobanov, V.S., 1995, QSPR: The Correlation and Quantitative Prediction
of Chemical and Physical Property from Structure, Chem.Soc.Rev.,28, 279 – 287.
Kubinyi, H., 1993,QSAR:
Hansch Analysis and Related Approached, VCH, Weinheim.
Mishra, D,S., dan Yalkowsky, S.H., 1990, Estimation of Entropy Vaporization : Effect
of ChainLength.,Chemosphere., 21, 111 – 117.
Shabrina, 2011, Optimasi Struktur Molekul [HyperChem], http://shabrina-chemist.blogspot.com/2011/12/optimasi-struktur-molekul.html, (diakses pada tanggal 13 Desember 2014.
Tahir,
I., dan K. Wijaya. 2004. “Aplikasi Pemisahan Data Secara Acak pada Analisis
Hubungan Kuantitatif Struktur Elektronik dan Aktivitas Senyawa
Indolialkilamina”. Seminar Nasional Hasil Penelitian Farmasi 2004. 190-200.
Posting Komentar